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自闭症谱系障碍的遗传突变调查

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组影响婴儿、学步儿童或学龄前儿童智力发育的疾病。这些迹象最早可在 6 个月时出现,但通常在印度,诊断发生在 3-5 岁左右。ASD 被诊断为社交沟通方面的问题——语言、社交互动的非语言符号,以及孩子坚持不顾其他一切的强迫性兴趣或活动。自闭症谱系障碍也可能伴随精神发育迟滞、癫痫和注意力缺陷问题。

ASD 是一种非常复杂的疾病,但在世界范围内已被公认为具有非常强大的遗传基础。一个经过验证的理论是,与未受影响的儿童相比,患有 ASD 的儿童在其基因组中具有比通常更多的破坏性突变。这些突变可以分为两种类型:从父母那里遗传的,以及一些是新出现的并且只在患有 ASD 的孩子身上突然出现的。过去 10 年的研究主要集中在新的突变上,并承认从父母那里遗传的突变可能会产生一些影响。

另一方面,在过去的 20 年里,在人类基因组发布后,几乎所有的疾病都在研究遗传基础。还发现了 ASD 的两种突变——一种是因果突变,仅凭它们的存在就会导致疾病——另一种是影响因素,它不会引起疾病,但会改变对药物的反应、症状的严重程度等。作为一种实践,研究了因果突变,但随着精准医学和生物标志物开发的出现,影响突变变得越来越重要。

inStem 神经发育突触病中心 (CNS) 的研究人员决定在 ASD 数据库中寻找控制蛋白质合成的细胞通路中的遗传突变。及时的蛋白质合成是大脑正常发育和功能的关键要求,因为当我们编码记忆或学习新技能时,新蛋白质是“按需”产生的。由 Aditi Bhattacharya 博士领导的研究小组在一种称为 p70 S6 激酶 1 (S6K1) 的重要蛋白质合成酶中发现了一种新突变。S6K1 不仅有助于正常的大脑功能,而且对心脏、胰腺和肌肉功能也很重要。

这种突变是在 SFARI 基金会的 Simon Simplex Collection 遗传数据库中发现的,该数据库已经对 2700 多个家庭进行了测序,称为 simplex 或 quads(意思是父母双方的 DNA 都被测序,并且该家庭只有一个孩子患有 ASD,或者一个正常发育中的儿童和一名患有 ASD 的儿童)。该团队与冷泉港的 Ivan Iossifov 博士和纽约大学的 Eric Klann 教授合作发现,S6K1 突变发生在自闭症儿童身上,而不是他们的父母或未受影响的兄弟姐妹身上,改变了某些认知能力这些孩子。

然后,科学家们在两种不同类型的细胞中进行的一系列生化测试中发现了突变体 S6k1 酶是如何过度活跃的,并且还发现蛋白质合成全面增加。此外,无法使用抑制剂分子靶向这种突变蛋白,这对患者对临床试验准备中为 S6k1 开发的药物的反应具有重要意义。

最后,该研究表明,S6k1 中的这种突变在干细胞系中表达时改变了正常神经发育的过程,并且还改变了培养的神经元的结构,这也可能改变记忆形成能力。这种突变在人群中相当普遍,未来的步骤将是测试这种改变的 S6K1 将如何改变胰腺、心肌和骨骼肌细胞的功能。

这项工作的结果是早期证据,表明神经系统疾病的遗传突变可能是寻找疾病症状和治疗反应变化图的好地方。

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