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研究表明铁失调可能如何导致神经退行性疾病

过去的神经科学研究一致发现,偏离“正常”铁代谢(也称为铁失调)与不同的神经退行性疾病(包括帕金森病 (PD) 和多发性硬化症 (MS))之间存在联系。具体而言,已发现与这些疾病相关的大脑区域通常由富含铁的小胶质细胞(即常驻免疫细胞)组成。

虽然铁失调与神经退行性疾病之间的关联已得到充分证明,但铁积累影响小胶质细胞生理和神经退行性变的方式尚未完全掌握。全球医疗保健公司赛诺菲的研究人员最近开展了一项研究,旨在通过更好地了解小胶质细胞对铁的反应来填补文献中的这一空白。

“多年来,人们都知道铁会在 PD、MS 和其他神经退行性疾病的受影响大脑区域积聚,”开展该研究的研究人员之一蒂莫西·哈蒙德 (Timothy Hammond) 告诉 MedicalXpress。“这是我们可以在使用 MRI 成像的患者身上看到的东西,已经表明铁水平在疾病过程中会增加。我们也有来自进行性 MS 患者的数据显示大脑小胶质细胞中的铁失调,常驻免疫细胞的大脑。”

Hammond 及其同事近期工作的主要目标是更好地了解小胶质细胞中铁的积累如何影响这些细胞的功能和健康。他们的工作建立在他们之前的研究以及 2012 年发现的铁依赖性细胞死亡形式(称为铁死亡)的基础上。

Ferroptosis 是一种细胞死亡形式,由铁依赖性脂质过氧化作用介导,该过程通过氧化脂质来破坏脂质。在他们的论文中,研究人员假设载铁小胶质细胞容易发生铁死亡,这可能在神经退行性疾病中发挥作用。

“我们必须在这项研究中利用多种方法,包括单细胞转录组学和 CRISPR,但真正让我们梳理这些机制的工具是复杂的人类 iPSC 衍生细胞的三重培养,其中包含小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元——大脑中的三种主要细胞类型,”哈蒙德解释道。“这个工具之前是由我团队的一位科学家 Sean Ryan 开发的,他也是我们论文的第一作者。”

为了进行实验,研究人员在三重培养系统中培养了小胶质细胞。然后,他们使用一系列遗传和实验技术表明,这些小胶质细胞对铁有高度反应,也容易发生铁死亡。

此外,该团队表明,铁超载会导致小胶质细胞转录状态发生变化,这与已故 PD 患者脑组织小胶质细胞中观察到的转录组学特征重叠。当他们从三重培养系统中去除小胶质细胞时,Hammond 和他的同事观察到系统中铁诱导的神经毒性显着减慢。这表明小胶质细胞对铁过载的反应在神经变性中起着至关重要的作用。

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