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对重要人类致癌基因 CDK8 的新见解

大多数癌症是由多种因素引起的,因人而异。为了解开这种复杂性,必须确定导致相应癌症发展的基因。这些基因被称为致癌基因。致癌基因的一个很好的例子是 CDK8:细胞周期蛋白依赖性激酶 8。CDK8 失调是结肠癌、乳腺癌和皮肤癌发展的重要因素。因此,近年来,人们付出了相当大的努力来开发特异性靶向 CDK8 并且不影响与 CDK8 密切相关但对人类细胞存活至关重要的其他分子的药物。由生物化学家 Claus-D 博士领导的拜罗伊特大学的一个研究小组。Kuhn 现在已经发现了 CDK8 在健康人体中是如何被激活的。研究成果发表在期刊上美国国家科学院院刊除了新颖的基本生化见解外,所呈现的结果还提出了一种未来可以开发 CDK8 特异性抑制剂的新方法。

MED12 结合并激活 CDK8

研究小组主要对癌基因 CDK8 如何在健康细胞中被激活感兴趣。“一个重要的方面是,CDK8 不会作为单个分子出现在我们的细胞中,而是总是与三个合作伙伴一起出现在一个复合体中。作为这个复合体的一部分,CDK8 具有完全不同的特性,这就是为什么必须研究 CDK8 作为一部分这个复杂的,”该研究的第一作者,拜罗伊特研究生 Felix Klatt 解释道。使用结构生物化学——结合系统生物学——研究团队破译了 CDK8 如何被三个合作伙伴中的两个激活,Cyclin C 和 MED12。他们证明只有 MED12 的一小部分负责激活 CDK8。由于其结构,拜罗伊特科学家将这部分命名为“MED12 激活螺旋”。

MED12 激活螺旋通常在肿瘤中发生突变

“在我们发现 MED12 激活螺旋后,我们非常惊讶地发现在这个区域存在大量与子宫肌瘤、乳腺癌和慢性淋巴性白血病相关的突变,”Claus-D 博士报告说。库恩是拜罗伊特研究团队“非编码 RNA 基因调控”的负责人,该团队是巴伐利亚精英网络的一部分。“说实话,我们的基础生化研究和人类肿瘤的序列分析之间的一致性程度是出乎意料的。”通过随后的生化实验,他的团队能够证明突变不会像之前怀疑的那样导致含有 CDK8 的复合物不稳定。相反,在复合体中存在 MED12 激活螺旋的空间重排,

希望新的 CDK8 特异性药物

MED12 与 CDK8 的结合不仅会改变其活性,还会改变酶 CDK8 的活性位点。(顺便解释一下:CDK8是所谓的激酶,即用磷酸基修饰各种靶分子这对细胞的基因阅读机制很重要)。作为 Claus-D 博士。Kuhn 的研究小组能够表明,这种结构变化导致所谓的 II 型激酶抑制剂不再有效结合 CDK8 并对其进行抑制的情况。“相反,这意味着未来所有抑制 CDK8 的尝试必须至少集中在 CDK8、细胞周期蛋白 C 和 MED12 的三重复合物上。如果像过去发生的那样,仅针对与细胞周期蛋白 C 复合的 CDK8 开发抑制剂,那么由此产生的化合物很可能对人体细胞中的 CDK8 无效,”Claus-D 博士总结道。库恩。

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